Το 1341, ξέσπασε επανάσταση στα Σφακιά, τον Αποκόρωνα, το Αμάρι και τη Μεσαρά, με αρχηγούς την οικογένεια των Ψαρομιλήγγων. Μαζί τους τάχθηκαν κάποιοι κλάδοι από τουςΣκορδίληδες, τους Σεβαστούς, τους Καψοκαλύβες και τους Μελισσηνούς. Η οικογένεια τωνΚαλλέργηδων χωρίστηκε και άλλοι τάχθηκαν με τους επαναστάτες και άλλοι με τους Ενετούς.
Στους επαναστάτες εισχώρησε ο Λέων Καλλέργης, ανιψιός ή γιός ή εγγονός του Αλέξιου Καλλέργη. Με μυστικές επιστολές, ο Λέων υποκίνησε την Οικογένεια των Σμυρίλιων σε επανάσταση στον Αποκόρωνα.
Τους Βενετούς, βοήθησε ο Αλέξιος Καλέργης, εγγονός του Αλέξιου Καλλέργη, υποκινητή της επανάστασης του 1282. Κατόρθωσε να συλλάβει μέλη της Οικογένειας των Σμυρίλιων που κι αυτοί με τη σειρά τους κατέδωσαν τον Λέοντα Καλλέργη ώς υποκινητή.
Ο Δούκας Ανδρέας Κορνάρος συνέλαβε τον Λέοντα Καλλέργη και τον σκότωσε με εξευτελιστικό θάνατο: Τον έκλεισε σε σάκο και τον πέταξε στη θάλασσα.
Μετά το θάνατο του Λέοντος Καλλέργη οι συγγενείς του Ψαρομήλιγγοι και Καψοκαλύβεςσυνεχίζουν με εκδικητική μανία την επανάσταση. Με ορμητήριο τα Σφακιανά βουνά, ορμούν προς το Ρέθυμνο και καταλαμβάνουν την περιοχή των δύο Σύβριτων, ενώ πολιορκούν στοΚαστέλι Κισάμου τον Αλέξιο Καλέργη, που εξεστράτευσε εναντίον τους.
Όμως οι Ενετοί παρέσυραν τελικά τους επαναστάτες σε ενέδρα στη Μεσαρά και κατάφεραν να σκοτώσουν τους Ιωάννη και Μιχαήλ Ψαρομιλήγγο, αρχηγούς των επαναστατών και ουσιαστικά να τελειώσουν την επανάσταση το 1347.
Η βαρβαρότητα των Ενετών ξέσπασε πάνω στις οικογένειες των επαναστατών, πολλές από τις οποίες εκπάτρισαν ενώ άλλοι θανατώθηκαν χωρίς ουσιαστικά στοιχεία συμμετοχής στις πολεμικές επιχειρήσεις.